徐靜 1，王幸 1，雷蕾 1，帥柯 1,2，楊漢博 1,2*
（1. 思來生物；2. 四川農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院）
01｜分泌性腹瀉發(fā)生的原因
分泌性腹瀉的發(fā)生原因主要分為感染性和非感染性兩類，其中感染性因素包括細菌感染（如可產(chǎn)生腸毒素的產(chǎn)腸毒素大腸桿菌或霍亂弧菌等，具有侵襲性的志賀氏菌或沙門氏菌等）、輪狀病毒感染、寄生蟲感染（溶組織性阿米巴、隱孢子蟲）；
非感染性因素包括藥物副作用（艾滋病、癌癥藥物性作用）、自身免疫性疾?。冃阅c炎、克羅恩?。?、先天性疾病（微絨毛包涵性疾病、家族性腹瀉）。分泌性腹瀉臨床癥狀主要表現(xiàn)為一般不發(fā)熱、稀水便、無明顯的白細胞增多，但伴有脫水、機體消瘦等癥狀，脫水甚者易死亡[5,20]。
02｜分泌性腹瀉發(fā)生機制
分泌性腹瀉發(fā)生機制與細胞內(nèi)介質(zhì)（cAMP、cGMP、Ca2+）濃度升高而引起的水和電解質(zhì)分泌增多、吸收受抑制有關。產(chǎn)腸毒素大腸桿菌（ETEC）、霍亂弧菌主要是通過升高細胞內(nèi) cAMP 或 cGMP 濃度引發(fā)分泌性腹瀉。ETEC 生長過程中可產(chǎn)生熱敏性腸毒和（或）耐熱性腸毒素，而霍亂弧菌生長過程中可產(chǎn)生霍亂毒素。
巧合的是，熱敏性腸毒素與霍亂毒素在空間結(jié)構(gòu)上具有高度相似性，均為大分子蛋白，由A、B亞基組成，A亞基為毒性基團，B亞基為受體識別基團。首先，B亞基與腸上皮細胞神經(jīng)節(jié)苷脂GM1受體識別并結(jié)合，經(jīng)飽飲或其他作用進入細胞，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將 A、B亞基分離。然后，A亞基具有 ADP- 核糖基化轉(zhuǎn)移酶活性，催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）轉(zhuǎn)化成核糖基化腺嘌呤二核苷酸（ADP-R），ADP-R激活興奮性G蛋白（Gs α 蛋白）。
最后，腺苷酸環(huán)化酶被 Gs α 蛋白激活，并催化三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP 濃度大幅升高，引發(fā)蛋白激酶 A（PKA）破壞囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)傳導（CFTR）通道，使氯離子、水分大量外流進入腸腔，超過正常的吸收能力，即發(fā)生分泌性腹瀉 [21]。耐熱性腸毒素與熱敏性腸毒素、霍亂毒素有類似致瀉途徑，但不同的是，耐熱性腸毒素與腸上皮細胞神經(jīng)節(jié)苷脂 GM1 受體結(jié)合后，激活的是腸上皮細胞的鳥苷酸環(huán)化酶，促使細胞漿中三磷酸鳥苷（cGMP）水平上升，最終引發(fā)分泌性腹瀉 [22]。
熱敏性腸毒素、霍亂毒素和耐熱性腸毒素引發(fā)的分泌性腹瀉常伴隨嚴重脫水，特別是熱敏性腸毒素和霍亂毒素是至今發(fā)現(xiàn)的最劇烈的致瀉毒素，動物發(fā)病后，若不及時救治，極容易出現(xiàn)脫水、機體消瘦，甚至死亡現(xiàn)象。
志賀氏菌、沙門氏菌主要是通過升高細胞內(nèi) Ca2+濃度引發(fā)分泌性腹瀉。
志賀氏菌或沙門氏菌侵襲進入腸上皮細胞后，刺激免疫細胞分泌 IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子，引起細胞內(nèi) Ca2+ 濃度升高，Ca2+ 濃度升高不僅會使鈣激活氯離子通道大量分泌氯離子，還會抑制鈉氫交換蛋白（NHE3），減少鈉離子吸收，最終電解質(zhì)大量丟失，水分外流，發(fā)生分泌性腹瀉 [23]。
輪狀病毒也主要是通過升高細胞內(nèi) Ca2+ 濃度引發(fā)分泌性腹瀉。
輪狀病毒進入細胞后，其非結(jié)構(gòu)蛋白 4（NSP4）識別整合素 α1β2，并在腸神經(jīng)作用下使 Ca2+ 濃度升高，Ca2+ 濃度升高除了使鈣激活氯離子通道大量分泌氯離子和抑制 NHE3 外，還會抑制鈉 - 葡萄糖共同轉(zhuǎn)運蛋白（SLC5A1），減少鈉離子吸收，最終，電解質(zhì)和水分大量丟失，發(fā)生分泌性腹瀉 [24]。
另外，受到各種因素的刺激，腸道內(nèi)源性腦啡肽酶、炎癥過程中產(chǎn)生的血管活性肽（VIP）和 5- 羥色胺（5-HT）、鈣 - 鈣調(diào)節(jié)蛋白、P- 物質(zhì)等，也會間接使cAMP、cGMP 或 Ca2+ 的濃度升高，引發(fā)分泌性腹瀉。
例如，內(nèi)源性腦啡肽（一種腸道內(nèi)源性阿片肽，在小腸中有促吸收和抗分泌的作用）與腸道基膜δ受體結(jié)合，直接抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，但可被內(nèi)源性的金屬蛋白酶—腦啡肽酶快速降解為亮-腦啡肽和蛋 - 腦啡肽，降解物失去促吸收和抗分泌作用，發(fā)生分泌性腹瀉 [25]。
03｜斷奶仔豬腹瀉與分泌性腹瀉的關系
由于仔豬斷奶后胃腸道、免疫功能尚未發(fā)育健全，加之換料、轉(zhuǎn)群、應激等因素影響腸道完整性及其正常功能導致的腹瀉，即非感染性腹瀉 [26]；更重要的是由于感染以 ETEC 為代表病原而發(fā)生的腹瀉，即感染性腹瀉。
ETEC 導致腹瀉的流程大致分為 2 個過程： 第一步 ? ETEC 的菌毛（黏附素）可識別腸上皮細胞受體，并黏附到腸上皮細胞上； 第二步 ? ETEC 生長過程中產(chǎn)生腸毒素，特別是熱敏性腸毒素，會迅速引發(fā)分泌性腹瀉。
黏附素、內(nèi)毒素和腸毒素被認為是 ETEC 致瀉三要素，黏附素本身并無毒性，主要是將菌毛與腸上皮細胞黏附，以便于增殖；內(nèi)毒素在腸道發(fā)生損傷的情況下才能吸收入血，僅當超過肝臟的解毒能力時才誘發(fā)炎癥；而腸毒素則是直接作用腸道上皮細胞致瀉，且該作用劇烈 [27-28]。所以，斷奶仔豬的感染性腹瀉主要是分泌性腹瀉。
04｜臨床上康分泌性腹瀉藥物現(xiàn)狀
目前，人醫(yī)或獸醫(yī)上已使用的治療分泌性腹瀉藥物有洛哌丁胺、奧太曲、吩噻嗪、氯丙嗪、格列本脲、口服補液鹽（ORS）、消旋卡多曲等。其中，洛哌丁胺、ORS、消旋卡多曲應用最廣。原花青素則是 FDA 批準用于抗分泌腹瀉的新藥 [17,25]。
洛哌丁胺主要通過抑制腸道運動、延長吸收時間來作用；奧太曲主要通過抑制促分泌素（如VIP 和5-HT）的釋放對神經(jīng)內(nèi)分泌瘤發(fā)揮作用；吩噻嗪和氯丙嗪主要通過抑制鈣 - 鈣調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制激素刺激的 cAMP效應；格列本脲能作用于氯離子通道，減少分泌。
這幾類藥物在分泌性腹瀉的不同治療方案中均有價值，但存在副作用大、毒性大的風險，在適應癥、適應人群等方面上均有較大限制。
ORS能有效補充機體損失的水和電解質(zhì)治療脫水，是臨床上最重要的輔助治療手段，可降低腹瀉死亡率約70%，但它并不能減少體液的流失、大便量或不能縮短病程。
消旋卡多曲是通過抑制腦啡肽酶活性來提高腸道腦啡肽活性，進而降低腸道隱窩細胞內(nèi) cAMP、Ca2+ 在腸道黏膜的濃度，減少水、電解質(zhì)的分泌，同時增加水、電解質(zhì)的吸收，可減少體液的流失或縮短病程，與洛哌丁胺、奧太曲等藥物相比，具有效果確切、安全性高的特點，但其原料生產(chǎn)成本很高。原花青素來源于植物，經(jīng)提取、分離、富集而成，成本更低、安全性更高。
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